こども の 日 食べる もの

こどもの日の定番の食べ物は?端午の節句の由来や意味も解説


1 こどもの日の食べ物1「ちまき」• 1 こどもの日にちまきを食べる意味とは• 2 こどもの日の食べ物2「柏餅」• 1 こどもの日に柏餅を食べる意味とは• 3 こどもの日の食べ物3「草餅」• 1 こどもの日に草餅を食べる意味とは• 4 こどもの日の食べ物4「魚類」• 1 こどもの日に魚を食べる意味とは• 5 こどもの日の食べ物を用意するのが大変なときは?• 6 まとめ こどもの日の食べ物1「ちまき」 葉で包んだ円錐状の食べ物が、ちまきです。 ちまきは、うるち米やもち米などから作られています。 こねたものを竹や笹などの葉で包み、葉ごと蒸したり焼いたりして食べるのが一般的です。 ただ、地方によって多少の違いがあり、砂糖を使ったものや葛粉を混ぜたもの、三角形に包んだものなどバリエーションも様々です。 地域に根差したちまきを作っても良いですし、ご家庭ならではのオリジナルアレンジを加えても楽しめるでしょう。 こどもの日にちまきを食べる意味とは こどもの日に食べるちまきには、「災厄を遠ざける」という意味があります。 それには以下のような由来があります。 ちまきは、古来より中国で鎮魂のために使われていた食べ物です。 楚の時代、王に仕えていた屈原。 屈原は詩人で、王室と関係がありながらも国民にも広く慕われていました。 しかしあるとき、屈原は陰謀にはめられ、川に身を投げて自ら命を絶ちます。 人々は屈原の死をいたみ、「屈原の死体が川の魚に食べられないように」と、ちまきを川に投げ入れる方が続出しました。 ところが、投げ入れたちまきは、川にいる龍にすべて食べられてしまいます。 そこで人々は、ちまきを「龍が嫌う」といわれている楝樹 レンジュ の葉でくるみ、さらに「邪気を払う」とされている五色の色で縛ってから投げ入れるようになりました。 その後、屈原の命日である端午の節句の日にお供えされるようになったそうです。 後に、ちまきの伝来と共にこの話も日本で広まるようになりました。 由来となった話と同じように、「邪気払い」「厄や病気を避ける」などの意味を込めて、端午の節句の日にちまきを食べる習慣が日本でも定着したのです。 こどもの日の食べ物2「柏餅」 柏餅は、香り豊かな柏の葉で餅を包んだ食べ物です。 こしあん、つぶあんなどあんこを挟んだ餅生地を、柏の葉で巻き、蒸して完成します。 主に関東圏でよく食され、あんこも定番のものから白味噌を使ったものなどバリエーションも豊富です。 こどもの日に柏餅を食べる意味とは 柏の葉は、新芽が出るまで、古い葉が枝に残り続けます。 このような特徴から、柏は「子孫繁栄」の縁起物として扱われているのです。 こどもの日の食べ物3「草餅」 こどもの日の食べ物には、草餅もあります。 草餅はよもぎを練り込んでいるため、緑色の外観が特徴的。 見た目も彩りが良く、口に入れると鼻に抜ける風味が食欲をそそります。 だんご状にして串に刺したり、切り餅のように長方形に切って焼いたり、地方や家庭によって食べ方は様々です。 こどもの日に草餅を食べる意味とは 5月5日のこどもの日。 現在の日本では、子どもの成長を願う行事として定着していますが、昔の中国では「5」の数字は忌み嫌われるものでした。 そのため5が並ぶ「5月5日」は不吉な日とされていて、当日には邪気払いをするのが一般的でした。 そこで利用されていたのが、薬草としても使われているよもぎや、邪気を払うといわれている菖蒲。 よもぎを餅に練り込んで食べたり、玄関前に飾ったり、湯船に入れたり様々な方法で邪気を払っていました。 日本では「5」の数字に特に不吉な意味はありませんが、中国の「5月5日には邪気払いをする」という文化だけが伝わり、日本でも子どもの成長を願うと同時に「子どもに厄がつかないように」と厄払いをするようになりました。...

こどもの日の端午の節句に食べるものといえば柏餅と粽どっちがいい?


家族でゆっくり食事を食べて菖蒲湯につかって、のんびりお過ごしください。 タケノコ 筍のように真っ直ぐ育ちますようにという願いを込めて。 小豆を使ったお赤飯はお祝い料理の定番ですね。 お赤飯 豆は 「健康にマメに過ごせますように」という願いが込められています。 たけのこも旬を迎えるので、美味しく頂ける良い時期ですね。

「こどのも日」何して遊んで、何食べる?


子どもの日に食べるものは?その意味や由来は?何をする日?" title="の 日 食べる もの こども">
当時の都は奈良に置かれていたため、端午の節句に「ちまき」を食べる習慣も、関西圏を中心に広がり定着しました。 現代では、楝樹の葉の代わりに邪気を払う力を持つとされる茅や笹の葉が使われるようになりました。 関西は「ちまき」が主流 奈良時代、中国から日本に、季節の変わり目「五節句」の考え方と、それにまつわる風習が伝わりました。 今から約2300年前、楚の国に屈原(くつげん)という政治家がいました。 都を京都に移した平安時代には宮中行事として端午の節句が行われ、「ちまき」が用いられるようになりました。

こどもの日(端午の節句)の食べ物って?食べる意味や由来も解説


「ブリ」や「カツオ」など縁起のよい魚 こどもの日は「 端午の節句」でもあり、男の子の健康や成長を願う日。 例えば、北海道では白と黒、もしくは白と茶色の二色が入り混じった「 べこ餅」、新潟にはヨモギ団子にあんこを詰めて笹の葉で巻いた「 笹団子」があります。 炒った卵やイクラ、なども盛り付けて、さらに豪華に! 鯉の目をチーズと海苔で表現すると、かわいい印象になります。 そこで、こどもの日ならではのアレンジを加えた、鯉のぼりの形のちらし寿司を作ってみては。 その他、こどもの日に食べる縁起物 こどもの日には、柏餅やちまきの他に、どんな食べ物がよく食べられているのでしょうか?込められた意味も含めて解説します。

こどもの日のメニューはこれで決まり!おすすめ人気レシピ5選


中にあんこが入った白い餅が 柏の葉で巻かれています。 どちらもとっても美味しいです。 たけのこ 4~5月に旬を迎える筍(たけのこ)もこどもの日に食べるもの。 見た目も味も子供ウケがいいのは食べ慣れているケーキという家庭も多く、 子供の年齢や人数によっては定番となっているご家庭もあるしょう。
タイトル: 公表特許公報(A)_心臓血管障害の治療方法
出願番号: 2014545391
年次: 2015
IPC分類: A61K 31/138,A61P 9/00,A61K 31/4365,A61K 31/519,A61K 31/616,A61K 31/4709,A61P 43/00,A61K 47/38,A61K 47/36,A61K 47/04,A61K 47/30,A61K 47/10,A61K 47/34,A61K 47/32,A61K 47/12,A61K 47/14,A61K 47/46,A61K 9/20,A61K 9/48,A61K 9/28,A61K 9/16,A61P 9/12,A61P 9/04,A61P 9/10,A61P 3/10,A61P 13/12,A61P 25/28,A61K 45/00

コドグレ マンダー グプタ アミット ナッカット プレムチャンド ジャイン ギリッシュ クマール JP 2015500276 公表特許公報(A) 20150105 2014545391 20121101 心臓血管障害の治療方法 ウォックハート リミテッド 506224012 辻居 幸一 100092093 熊倉 禎男 100082005 箱田 篤 100084663 浅井 賢治 100093300 山崎 一夫 100119013 市川 さつき 100123777 渡辺 浩司 100147588 コドグレ マンダー グプタ アミット ナッカット プレムチャンド ジャイン ギリッシュ クマール IN 3481/MUM/2011 20111209 A61K 31/138 20060101AFI20141202BHJP A61P 9/00 20060101ALI20141202BHJP A61K 31/4365 20060101ALI20141202BHJP A61K 31/519 20060101ALI20141202BHJP A61K 31/616 20060101ALI20141202BHJP A61K 31/4709 20060101ALI20141202BHJP A61P 43/00 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/38 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/36 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/04 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/30 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/10 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/34 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/32 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/12 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/14 20060101ALI20141202BHJP A61K 47/46 20060101ALI20141202BHJP A61K 9/20 20060101ALI20141202BHJP A61K 9/48 20060101ALI20141202BHJP A61K 9/28 20060101ALI20141202BHJP A61K 9/16 20060101ALI20141202BHJP A61P 9/12 20060101ALI20141202BHJP A61P 9/04 20060101ALI20141202BHJP A61P 9/10 20060101ALI20141202BHJP A61P 3/10 20060101ALI20141202BHJP A61P 13/12 20060101ALI20141202BHJP A61P 25/28 20060101ALI20141202BHJP A61K 45/00 20060101ALI20141202BHJP JPA61K31/138A61P9/00A61K31/4365A61K31/519A61K31/616A61K31/4709A61P43/00 121A61K47/38A61K47/36A61K47/04A61K47/30A61K47/10A61K47/34A61K47/32A61K47/12A61K47/14A61K47/46A61K9/20A61K9/48A61K9/28A61K9/16A61P9/12A61P9/04A61P9/10 101A61P3/10A61P13/12A61P25/28A61P9/10A61K45/00 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC IB2012056084 20121101 WO2013084089 20130613 28 20140811 4C076 4C084 4C086 4C206 4C076AA31 4C076AA36 4C076AA44 4C076AA53 4C076AA94 4C076BB01 4C076CC01 4C076CC11 4C076CC13 4C076CC17 4C076CC21 4C076CC29 4C076DD09H 4C076DD27A 4C076DD29A 4C076DD37H 4C076DD38H 4C076DD41H 4C076DD45H 4C076EE01A 4C076EE08H 4C076EE09H 4C076EE23H 4C076EE30H 4C076EE31A 4C076EE31H 4C076EE32A 4C076EE38A 4C076EE48H 4C076EE51H 4C076EE55H 4C076FF02 4C076FF21 4C076FF31 4C076FF33 4C084AA19 4C084MA35 4C084MA36 4C084MA37 4C084MA41 4C084MA52 4C084NA05 4C084NA20 4C084ZA542 4C084ZC751 4C084ZC752 4C086AA01 4C086AA02 4C086BC62 4C086CB05 4C086CB08 4C086CB10 4C086CB26 4C086DA17 4C086MA03 4C086MA05 4C086MA35 4C086MA36 4C086MA37 4C086MA41 4C086NA05 4C086NA12 4C086NA20 4C086ZA15 4C086ZA36 4C086ZA42 4C086ZA45 4C086ZA54 4C086ZA81 4C086ZC35 4C086ZC75 4C206AA01 4C206AA02 4C206FA21 4C206MA03 4C206MA05 4C206MA55 4C206MA56 4C206MA57 4C206MA61 4C206NA05 4C206NA12 4C206ZA15 4C206ZA36 4C206ZA42 4C206ZA45 4C206ZA81 4C206ZC35 4C206ZC75 本発明は、心臓血管障害の治療のための、治療上相乗的な、1日1回の医薬投与剤形に関し、ここで、投与剤形は、徐放性形態のメトプロロールと1種又は複数の抗血小板剤との固定用量の組合せを、1種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む。 「心臓血管疾患又は障害」は、これらに限らないが、うっ血性心不全、糖尿病に随伴する合併症、高ホモシステイン血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、炎症性心疾患、心臓弁膜症、再狭窄、高血圧症(例えば、肺高血圧症、動揺性高血圧症、本態性高血圧症、低レニン性高血圧症、食塩感受性高血圧症、低レニン性食塩感受性高血圧症、血栓塞栓性肺高血圧症;妊娠誘発高血圧症;腎血管性高血圧症;高血圧依存性末期腎疾患、心臓血管外科的治療に随伴する高血圧症、左室肥大を有する高血圧症、など)、拡張機能不全、冠状動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、動脈硬化、アテローム形成、脳血管疾患、狭心症(慢性、安定、不安定及び異型(プリンツメタル)狭心症)、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板接着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に随伴する血管又は非血管合併症、血管又は非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経管的冠状動脈造影、血管移植、冠状動脈バイパス手術後の新生内膜過形成、血栓イベント、血管形成術後の再狭窄、環状動脈プラーク炎症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動又は心房粗動、血栓性閉塞、並びに再閉塞性脳血管疾患(reclusion cerebrovascular incident)などを含めて、当技術分野において公知である心臓血管疾患又は障害のいずれかを意味するものとする。 多くの個人は、心筋梗塞(心臓発作)、心停止、うっ血性心不全、脳卒中、末梢血管疾患及び/又は跛行のような、生命にかかわる重い心臓血管イベントを患うリスクが高い。これらに対するリスク因子はおびただしく、世の中に広く見られる。それらには、喫煙、糖尿病、高コレステロール血症(高血清コレステロール)、高血圧症、狭心症、全身性エリテマトーデス、心臓発作又は脳卒中の前歴、血液透析、ハイパーホモシステインレベル、肥満、座りがちな生活様式、臓器移植を受けること、アテローム性動脈硬化、及びその他が含まれる。これらのリスク因子を有する個人における心臓血管イベントを招くリスクを効果的に減らすと推定される、安全で便利な医薬製剤が求められている。 多くの個人は、心筋梗塞(心臓発作)、心停止、うっ血性心不全、脳卒中、末梢血管疾患及び/又は跛行のような、生命にかかわる重い心臓血管イベントを患うリスクが高い。これらに対するリスク因子は、非常にたくさんあり、世の中に広く見られる。それらには、喫煙、糖尿病、高コレステロール血症(高血清コレステロール)、高血圧症、狭心症、全身性エリテマトーデス、心臓発作又は脳卒中の前歴、血液透析、ハイパーホモシステインレベル、肥満、座りがちな生活様式、臓器移植を受けること、アテローム性動脈硬化、及びその他が含まれる。これらのリスク因子を有する個人における心臓血管イベントを招くリスクを効果的に減らすと推定される、安全で便利な医薬製剤が求められている。 心臓血管疾患のための、当技術分野において見出された、又は知られている治療及び薬剤には、ベータ遮断剤、例えば、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール;アルファ遮断剤、例えば、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン;アルファ及びベータ混合遮断剤、例えば、ブシンドロール、カルベジロール、及びラベタロールなどが含まれる。 ベータ遮断剤、例えば、メトプロロールは、心臓のアドレナリン刺激を遮断し、こうして、心臓組織の酸素要求量を低下させることによって作用する。明白に、これは、狭心症、及び心筋梗塞における心臓保護作用における、それらの有益な効果を説明する。さらに、ベータ遮断剤は、動脈性高血圧症の患者の大部分における血圧を正常化し、これは、恐らく、血流に対する末梢抵抗の制御への付加的な作用に起因する。 メトプロロール(式I)は、ベータ選択性(心臓選択性)アドレナリン受容体−遮断剤である。それは、2種の塩の形で市販されている;それらの1つは、ロプレッサー錠剤として入手可能な酒石酸塩であり、他方は、トプロール−XL錠剤として入手可能なコハク酸塩である。トプロール−XL錠剤は、それぞれ、25、50、100及び200mgの酒石酸メトプロロール(USP)に等価な、23.75、47.5、95及び190mgのコハク酸メトプロロールを含む。メトプロロールは、高血圧症、心不全及び狭心症の治療に適応がある。式I 利尿薬又はベータ遮断剤による初期の治療は、心臓血管障害を治療するための、通常の最初のアプローチである。抗高血圧剤の固定用量のいくつかの組合せが、市販されている。心臓血管剤の市販されている組合せの1つは、ロプレッサーHCT(登録商標)(メトプロロール及びヒドロクロロチアジド)を含む。 これらの心臓血管剤の組合せ又は個々の薬剤は、また、心臓保護剤、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤のような他の薬剤と一緒に処方される。 抗血小板剤は、血小板凝集を減らし、血栓生成を阻害する医薬品類である。それらは、血栓性の脳血管又は心臓血管疾患の一次及び二次予防に、広く用いられる。一般に用いられる抗血小板剤には、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、アスピリン、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害剤、例えば、クロピドグレル(プラビックス(登録商標));プラスグレル(エフィエント(登録商標));チカグレロル(ブリリンタ(登録商標));チクロピジン(チクリッド(登録商標));ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、シロスタゾール(プレタール(登録商標));アデノシン再取り込み阻害剤、例えば、ジピリダモール(ベルサンチン(登録商標))などが含まれる。 アスピリンは、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成に必要なシクロオキシゲナーゼ酵素の、その不可逆的な不活性化のせいで、プロスタグランジン及びトロンボキサンの産生を抑える。低用量で長期間のアスピリンの使用は、血小板中のトロンボキサンA2の生成を不可逆的に遮断し、血小板凝集への阻害効果を生じる。この抗血栓性により、アスピリンは、心臓発作の発生率の低下に、役立つ。 クロピドグレルは、ADP受容体のP2Y12サブタイプを、特異的に、不可逆的に阻害し、このサブタイプは、血小板の凝集及びフィブリンタンパク質による架橋に重要である。この受容体の遮断は、グリコプロテインIIb/IIIa経路の活性化を遮断することによって、血小板凝集を阻害する。 世界心臓連合によれば、高血圧症は、脳卒中に対する単独の最も重要なリスク因子である。それは、虚血性脳卒中の約50パーセントを引き起こし、また、出血性脳卒中のリスクを増大させる。 高血圧症は、全ての血管に歪みを生じ、こうして、それらを弱くし、それらが損傷を受け易くする。このような状況において、心臓は、また、血液循環を保つために、より激しく働く。一旦、血管が弱くなると、それらは、一層、遮断を起こしがちである。これは、虚血性脳卒中又は一過性脳虚血発作を引き起こすことがある。頻度は劣るが、高血圧症は、脳内の血管が破裂し、血液が脳内に漏れる時、出血性脳卒中に影響を与える。 したがって、一過性脳虚血発作を防ぐために、抗高血圧症剤を、1種又は複数の抗血小板剤と一緒に含む、固定用量の組合せが求められている。 心臓血管剤、例えば、メトプロロールを単独で用いることの欠点は、身体におけるいくつかのプロスタグランジンの放出であり、これは、メトプロロールの投与のすぐ後で起こり得る。通常、プロスタグランジンの産生は、アスピリン、クロピドグレルなど、又はこれらの組合せのような抗血小板剤により抑えられる。 したがって、ベータ遮断剤と抗血小板剤の組合せが、様々な心臓血管疾患に渡る、より良好な制御をもたらすと予想される。これらの組合せは、同時に又は異なる時機に、別々に投与される2種の別個の薬剤として与えることができる。 他方において、組合せ製品では、各成分は、相対リスク減少率を生じさせる。リスクは、血圧及びコレステロール低下治療の最初の1〜2年では、少しだけ反転されるにすぎないので、長期間での利点は、一層大きく、恐らく75パーセントを超える全リスク減少率があるであろう。 これら固定用量の組合せに付随する問題は、それが、医師に、患者の必要に合わせて、これら固定用量の組合せの範囲内で、薬剤の用量を調節する選択肢を与えないことである。 心臓血管障害は、多くの場合、事実上慢性であり、いくつかの薬剤を含む複雑な薬剤投与法は、患者の生活に悪影響があり、ノンコンプライアンスにつながる。さらに、複数薬剤投与、複雑な薬剤投与法、及び時間間隔の短い投与は、患者のコンプライアンスを難しくする。さらに、組み合わせて用いる場合、医師が、異なる薬剤の適切な用量を処方することが困難になる。 米国特許第4847265号及び米国特許第4529596号は、クロピドグレルを開示し、ドイツ特許第218467号は、アスピリンを開示する。 ベータ−アドレナリン遮断剤及び/又は抗血小板剤を含む組合せは、先行技術において示唆されている。 米国特許第5156849号は、アテノロール、アスピリン、及びアスピリンとアテノロールの間の相互作用を防ぐための、アテノロールの周りのバリアを含むカプセルを開示する。 米国特許出願第2004/0198839号は、ベータ遮断剤と血小板凝集の単一投与剤形を開示する。しかし、この出願は、単一投与剤形の形成条件も、その放出プロファイル(これは、心臓血管患者における治療上の相乗効果の原因であり得る)も開示していない。 米国特許出願第2010/0261684号は、舌下錠剤として、アスピリン又はクロピドグレル、メトプロロール、及びニトログリセリンの医薬組合せを開示する。 先行技術文献は、徐放性形態のメトプロロールと抗血小板剤の固定用量との組合せ、及び心臓血管疾患の治療のための、このような組成物の使用を開示していない。 メトプロロールは、生物薬剤学分類スキーム(Biopharmaceutics Classification Scheme、BCS)によりクラスI物質(それが、高度に溶解性であり、高度に透過性であることを意味する)と分類された心臓選択性ベータ遮断剤である。この薬剤は、腸管の全体を通して、容易に、完全に吸収されるが、不十分な生物学的利用能(約50%)を生じる、大きな初回通過代謝を受ける。他方、クロピドグレルは、抗血小板剤類の代表例であり、水溶解性の劣る薬剤である。クロピドグレルは、大部分、アルブミンタンパク質に結合し(94〜98%)、肝臓において大きな初回通過代謝を受け、低い生物学的利用能を有する。このため、徐放性メトプロロールと、水溶解性の劣るクロピドグレルとを含む、固定用量の組合せとして、高度に水溶性のメトプロロールの1日1回投与剤形を製剤することは、製薬者にとって、難しい骨の折れる仕事である。 前記先行技術のどれも、徐放性メトプロロールと抗血小板剤を含む、1日1回の固定用量製剤(これは、安全であり、既存の個別薬剤療法を凌ぐ、向上した治療効果を有する)を、十分には記載していない。先行技術に開示されている組合せは、また、1日1回投与剤形に製剤された時、メトプロロール又は抗血小板剤のいずれの均一放出及び生物学的利用能に関する側面を検討していない。さらに、徐放性の投与剤形としてメトプロロールを含む固定用量の組合せを調製することは、組み合わせて1つの単位投与剤形にされた時、組合せに望まれる治療効果のある放出を実現することは困難であるので、また、主な努力目標であった。したがって、徐放性メトプロロールと抗血小板剤を含む、安全で効果的な、新しい投与剤形の開発が求められている。 本発明の一般的な一態様において、徐放性形態のメトプロロール又はその塩と、1種又は複数の抗血小板剤又はその塩との固定用量の組合せを、1種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、1日1回投与に適する、心臓血管障害の治療のための医薬投与剤形が提供される。 本発明の別の一般的態様において、心臓血管障害の治療のための、1日1回の医薬投与剤形が提供され、ここで、投与剤形は、約25mg〜約200mgのメトプロロール又はその塩と、約5mg〜約770mgの1種又は複数の抗血小板剤又はその塩との固定用量の組合せを含む。 本発明の別の一般的態様において、1日1回の医薬投与剤形は、抗血小板剤について即放性を示す。 本発明の別の一般的態様において、投与剤形の徐放性メトプロロール成分は、1種又は複数の速度制御添加剤によりコーティングされた水膨潤性又は水不溶性不活性コアを形作る。 本発明の別の一般的態様において、水膨潤性コアは、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン又はこれらの混合物を含む。 本発明の別の一般的態様において、水不溶性不活性コアは、二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子又はこれらの混合物を含む。 本発明の別の一般的態様において、速度制御添加剤は、1種又は複数のポリマー速度制御添加剤、非ポリマー速度制御添加剤、又はこれらの混合物を含む。 本発明の別の一般的態様において、ポリマー速度制御添加剤は、1種又は複数の、セルロース誘導体;多価アルコール;サッカリド、ガム及びそれらの誘導体;ビニル誘導体、ポリマー、コポリマー又はそれらの混合物;マレイン酸コポリマー;ポリアルキレンオキシド又はそれらのコポリマー;アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体;又はこれらの任意の組合せからなる群から選択され、非ポリマー速度制御添加剤は、脂肪、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、長鎖一価アルコール若しくはそれらのエステル又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される。 本発明の別の一般的態様において、徐放性形態のメトプロロール又はその塩と、1種又は複数の抗血小板剤又はその塩との固定用量の組合せを、1種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、1日1回投与に適する、心臓血管障害の治療のための医薬投与剤形が提供され、ここで、この組成物は、装置2(USP、溶解、パドル、50rpm)において、500mlのリン酸緩衝液(pH6.8)を37℃±0.5℃で溶解媒体として用いて放出速度を測定した時、メトプロロールの6%未満が1時間以内に放出され;30%〜50%のメトプロロールが6時間以内に放出され、少なくとも90%のメトプロロールが20時間後には放出されているような溶解プロファイルを示す。 本発明の別の一般的態様において、前記医薬組成物は、賦形剤、結合剤、流動化剤、可溶化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、懸濁剤、増粘剤又は味覚マスキング剤からの1種又は複数から選択される、薬学的に許容される添加剤を含む。 本発明の別の一般的態様において、医薬投与剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、タブレットインタブレット(tablet in tablet)、タブレットインカプセル(tablet/s in capsule)、顆粒インカプセル(granules in capsule)、口腔内崩壊錠剤、2層錠剤、3層錠剤、イン−レイ(in−lay)錠剤、又は懸濁液の形態にある。 本発明の別の一般的態様において、高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性心臓ミオパシー、腎機能不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、及び慢性心不全から選択される1つ又は複数の障害の治療方法が提供され、ここで、この方法は、徐放性形態のメトプロロール又はその塩と、1種又は複数の抗血小板剤又はその塩との固定用量の組合せを、1種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、1日1回の医薬投与剤形を、前記治療を必要としている患者に投与することを含む。 医薬組成物の実施形態は、次の特色の1つ又は複数を含み得る。例えば、薬学的に許容される添加剤には、単独で又はこれらの組合せのいずれかで用いられる、賦形剤、崩壊剤、結合剤、増量剤、付着防止剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、香味料、コーティング剤、可塑剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、流動化剤、キレート剤、及び当技術分野において公知である類似物が、含まれ得る。 本発明者等は、徐放性メトプロロールと1種又は複数の抗血小板剤の固定用量との組合せを含む医薬組成物の開発に従事している時、驚くべきことに、本発明の医薬組成物は、約24時間で治療上有効な薬剤放出をもたらす、予測可能で一様な溶解プロファイルを有することを見出した。 本発明は、徐放性メトプロロールと即放性抗血小板剤を含む、治療上相乗的な固定用量の1日1回の医薬投与剤形を提供し、これらの薬剤は、心臓血管疾患の治療のための、安全で効果的な薬剤であるだけでなく、相乗作用があり、効果が高められることもまた見出された。この高められる効果は、心臓血管疾患の処理を簡単にする。 本発明者等は、今や、徐放性メトプロロール、抗血小板剤及び1種又は複数の速度制御添加剤を含む、治療上相乗的な1日1回の医薬投与剤形を開発し、これは、安全で効果的である。予備的研究から、出願者等は、驚くべきことに、併用療法が、単剤治療に比べると、個人の反応に基づいて、脳卒中のリスクの少なくとも5%の減少を生じることを見出した。 本明細書で用いられる場合、用語「メトプロロール」は、メトプロロール基剤、又は薬学的に許容される任意のその塩を表す。本発明の目的では、メトプロロール塩は、コハク酸又は酒石酸メトプロロールであり得る。 さらなる実施形態において、本発明の固定投与剤形は、25mg、50mg、100mg及び200mgの酒石酸メトプロロールに等価な、又は、9.75mg、19.5mg、39mg及び78mgのメトプロロール基剤に等価な、それぞれ、23.75mg、47.5mg、95mg及び190mgのコハク酸メトプロロールを含む。 本明細書で用いられる場合、用語「抗血小板剤」は、抗血小板剤基剤、又は薬学的に許容される任意のその塩若しくはエステルを表す。 本明細書で用いられる場合、用語「塩」は、本発明に関する化合物の(例えば、酸又は塩基)の薬学的に許容される任意の塩を表し、これは、対象者への投与で、本発明に関する化合物又はその活性な代謝産物若しくは残基を与えることができる。当業者に知られているように、本発明に関する化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基から誘導され得る。酸の例には、これらに限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれる。シュウ酸など他の酸は、それら自体は、薬学的に許容されないが、本発明に関する化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられ得る。塩基の例には、これらに限らないが、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニア、及び、式NW4+(式中、Wは、C1−4アルキルである)の化合物、などが含まれる。塩の例には、これらに限らないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩(flucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。 本明細書で用いられる場合、用語「エステル」は、本発明に関する化合物の薬学的に許容される任意のエステルを表し、これは、対象者への投与で、本発明に関する化合物又はその活性な代謝産物若しくは残基を与えることができる。エステルの代表的な例には、メドキソミル、シレキセチルなどが含まれる。 本発明の目的では、「1日1回」は、本発明の組成物が、24時間で1度だけ投与され、これによって、治療上有益な薬剤血中濃度をもたらすことを意味する。 本明細書で用いられる場合、用語「固定用量の組合せ」は、一定の用量で、1つの単位投与剤形に一緒にされた、2種以上の別個の薬剤成分の組合せを表す。 本明細書で用いられる場合、用語「治療上相乗的な」は、組合せに用いられる同じ薬剤に関する単剤治療によって達成される最高の効果を超える、固定用量の組合せ治療によって達成される治療効果を表す。例えば、Xが、投与で、「A」薬剤によって得られる治療効果であり、Yが、「B」薬剤によって得られる治療効果であり、「A」及び「B」薬剤が一緒に与えられた時、予想される治療効果は「X+Y」であると推定されるが、固定用量の組合せとして2つの薬剤の共投与によって達成される治療効果が、「X+Y」を超える時、すなわち、「(X+Y)*Z」(式中、Zは1を超える)である時、その組合せは、治療上相乗作用があると言われる。 本明細書で用いられる場合、語句「不活性コア」は、水不溶性で非膨潤性であるコアを含む。 本明細書で用いられる場合、語句「不溶性」は、水に溶けない不活性コアに関する。 本明細書で用いられる場合、語句「非膨潤性」は、24時間後に20%以下の膨潤を有する不活性コアに関する。 本明細書で用いられる場合、用語「インレイ錠剤」は、コーティングによって完全に囲まれているコア錠剤でなく、上部表面が完全に露出している、ある種の層状化錠剤を表す。 本明細書では、用語「前記層にインレイされた」は、メトプロロールの錠剤が、前記層のいずれかの位置に存在し得ることを意味するために用いられる。 本明細書で用いられる場合、用語「生物学的利用能」は、これに限らないが、薬剤が、投与の後、作用部位で、生体に利用され得るようになる割合及び程度を含む。 用語「Cmax」は、用量投与間隔内に達せられる薬剤の最大血漿濃度である。 用語「Tmax」は、薬剤の血漿濃度が、用量投与間隔内に到達する薬剤の最大血漿濃度に達する、投与剤形投与後に経過する時間である。 本明細書で用いられる場合、用語「AUC0-t」は、薬剤投与から、最後に時間「t」に観察される濃度までの、血漿濃度−時間曲線の下の面積を意味する。 本明細書で用いられる場合、用語「AUC0-α」は、無限の時間まで外挿された、血漿濃度−時間曲線の下の面積を意味する。 用語「平均」は、薬物動態学的値の前に置かれる場合(例えば、平均Tmax)、患者又は健康なボランティアの母集団から取られる、薬物動態学的値の平均値を表す。 本発明は、心臓血管障害の治療のための、治療上相乗的な、1日1回の医薬投与剤形を提供し、ここで、この投与剤形は、徐放性メトプロロールと1種又は複数の抗血小板剤との固定用量の組合せを含む。 一実施形態において、治療上相乗的な、本発明の1日1回の医薬投与剤形が、徐放性形態のメトプロロール及び抗血小板剤を含む場合、投与剤形におけるメトプロロール及び抗血小板剤の量は、それぞれ、約25mg〜約200mgの間、及び約5mg〜770mgの間の範囲にある。 別の実施形態において、本発明は、心臓血管障害の治療のための、治療上相乗的な、1日1回の医薬投与剤形を提供し、ここで、単位投与剤形は、徐放性メトプロロール及び抗血小板剤を、次の組合せで含む。 さらなる実施形態において、本発明は、徐放性形態のメトプロロール又はその塩と、1種又は複数の抗血小板剤又はそれらとの塩との固定用量の組合せを、1種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、1日1回投与に適する、心臓血管障害の治療のための医薬投与剤形を提供し、ここで、この組成物は、放出速度が、装置2(USP、溶解、パドル、50rpm)において、500mlのリン酸緩衝液(pH6.8)を37℃±0.5℃で溶解媒体として用い、測定された時、メトプロロールの6%未満が1時間以内に放出され;30%〜50%のメトプロロールが6時間以内に放出され、少なくとも90%のメトプロロールが20時間後には放出されているような溶解プロファイルを示す。 本発明のいくつかの実施形態において記載されているように、速度制御添加剤は、ポリマー速度制御添加剤、非ポリマー速度制御添加剤、又はこれらの組合せである。 適切なポリマー速度制御添加剤は、これらに限らないが、一種又は複数の、セルロース誘導体;多価アルコール;サッカリド、ガム及びそれらの誘導体;ビニル誘導体、ポリマー、コポリマー又はそれらの混合物;マレイン酸コポリマー;ポリアルキレンオキシド又はそれらのコポリマー;アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体;又はこれらの任意の組合せから選択される。 セルロース誘導体には、これらに限らないが、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスルホエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はこれらの組合せが含まれる。 多価アルコールには、これらに限らないが、ポリエチレングリコール(PEG)若しくはポリプロピレングリコール;又は、これらの任意の組合せが含まれる。 サッカリド、ガム及びそれらの誘導体には、これらに限らないが、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、アミロース及びアミロペクチン、CMC寒天;グアーガム、ローカストビーンガム、ザンサンガム、カラヤガム、トラガカントガム、カラギナンガム、アカシアガム、アラビアガム、若しくはゲランガム、など;又はこれらの任意の組合せが含まれる。 ビニル誘導体、ポリマー、コポリマー又はそれらの混合物には、これらに限らないが、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル(8部w/w)とポリビニルピロリドン(2部w/w)の混合物(コリドンSR)、ビニルピロリドンのコポリマー、酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン(PVP);又はこれらの混合物が含まれる。 ポリアルキレンオキシド又はそれらのコポリマーには、これらに限らないが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)ブロックコポリマー(ポロキサマー)、又はこれらの組合せが含まれる。 マレイン酸コポリマーには、これらに限らないが、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、エチレン−無水マレイン酸コポリマー、ビニルブチルエーテル(vinylbutyiether)−無水マレイン酸コポリマー、アクリロニトリル−メチルアクリレート−無水マレイン酸コポリマー、ブチルアクリレート−スチレン−無水マレイン酸コポリマー、など、又はこれらの任意の混合物が含まれる。 アクリル酸ポリマーには、任意の適切なポリアクリル酸ポリマー又はカルボキシビニルポリマー、例えば、商標名カーボポールで入手可能なものが含まれる。薬学的に許容されるアクリルポリマーには、これらに限らないが、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、及びグリシジルメタクリレートの1種又は複数が含まれ得る。 適切な非ポリマー速度制御添加剤には、これらに限らないが、脂肪、脂肪、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、長鎖一価アルコール若しくはそれらのエステル、又はこれらの任意の組合せが含まれる。 ワックスは、脂肪酸と長鎖一価アルコールとのエステルである。天然ワックスは、多くの場合、このようなエステルの混合物であり、炭化水素もまた含み得る。本発明に用いられるワックスには、これらに限らないが、天然ワックス、例えば、動物ワックス、植物ワックス、及び石油ワックス、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、ペトロラタムワックス、鉱物ワックス、並びに合成ワックスが含まれる。具体例には、これら限らないが、鯨蝋、カルナウバ蝋、木蝋、ヤマモモ蝋、亜麻蝋、蜜蝋、黄蝋、白蝋、シェラック蝋、ラノリンワックス、サトウキビ蝋、キャンデリア蝋、ヒマシ油ワックス パラフィンワックス、微結晶性ワックス、ペトロラタムワックス、カーボワックス(carbowax)、など、又はこれらの混合物が含まれる。 ワックスは、また、約10〜約22個の炭素原子を有する脂肪酸とグリセロールとから生成され、グリセロールの1つ又は複数のヒドロキシル基が脂肪酸によって置換されている、モノグリセリルエステル、ジグリセリルエステル、又はグリセリルエステル(グリセリド)、並びにこれらの誘導体及び混合物である。本発明において用いられるグリセリドには、これらに限らないが、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ジドコサン酸グリセリル、トリドコサン酸グリセリル、モノドコサン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、ジカプロン酸グリセリル、トリカプロン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、モノデセン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリル、トリデセン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル(コンプリトール)、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、ラウロイルマクロゴールグリセリド(ゲルシール(Gelucire))、オレオイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、オレイン酸のモノグリセリドとジグリセリドの混合物(ペセオール(Peceol))、又はこれらの組合せが含まれる。 脂肪酸には、これらに限らないが、水素添加パーム核油、水素添加ピーナッツオイル、水素添加パーム油、水素添加ナタネ油、水素添加米ぬか油、水素添加大豆油、水素添加ヒマワリ油、水素添加ヒマシ油(ルブリタブ(Lubritab))、水素添加綿実油、及びこれらの混合物が含まれる。他の脂肪酸には、これらに限らないが、デセン酸、ドコサン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、など、又はこれらの混合物が含まれる。 長鎖一価アルコールには、これらに限らないが、セチルアルコール、若しくはステアリルアルコール、又はこれらの混合物が含まれる。 水膨潤性コアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、又はこれらの混合物を含み得る。 水不溶性不活性コアは、二酸化ケイ素、ガラスの小粒子、プラスチック樹脂粒子、又はこれらの混合物を含み得る。 本発明の医薬組成物は、賦形剤、結合剤、流動化剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤、クッション剤、懸濁剤、増粘剤、甘味料、香味料、又は可塑剤からなる群から選択される、他の薬学的に許容される添加剤をさらに含む。 適切な賦形剤の例には、これらに限らないが、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、又は金属炭酸塩からの1種又は複数が含まれる。 適切な結合剤の例には、これらに限らないが、デンプン、ガム、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン(PVP)、コポビドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、及びカルボキシメチルセルロース(CMC)、並びにこれらの塩が含まれる。 適切な滑沢剤には、これらに限らないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水素添加植物油、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、及び安息香酸ナトリウムの1種又は複数が含まれる。 本発明の組成物は、流動化剤、例えば、これらに限らないが、コロイダルシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、又はこれらの組合せを含み得る。 適切な崩壊剤には、これらに限らないが、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムの1種又は複数が含まれ得る。 可溶化剤には、これらに限らないが、界面活性剤、pH調整剤、錯化剤、又はヒドロトロープ剤(hydrotropic agent)の1種又は複数が含まれ得る。 適切な界面活性剤は、当業者に知られているものであり、これらに限らないが、両性、非イオン性、陽イオン性又は陰イオン性界面活性剤の1種又は複数が含まれ得る。適切な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリム、ポリオキシエチレンソルビタンのモノオレイン酸エステル、モノラウリン酸エステル、モノパルミチン酸エステル、モノステアリン酸エステル若しくは別のエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(DOSS)、レシチン、ステアリルアルコール(stearylic alcohol)、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油(polyoxyethylene ricin oil)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマー、クレモフォア(cremophore)RH 40、などからの1種又は複数が含まれる。 適切なpH調整剤には、これらに限らないが、緩衝剤、アミノ酸又はアミノ酸が含まれる。 錯化剤には、シクロデキストリン類の分子、例えば、6〜12個のグルコース単位を含むシクロデキストリン、特に、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、又はこれらの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、又はこれらの混合物が含まれる。錯化剤には、また、環状アミド、ヒドロキシ安息香酸誘導体、さらにはゲンチシン酸(gentistic acid)も含まれ得る。 適切な可塑剤には、これらに限らないが、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールからの1種又は複数が含まれる。 溶媒には、ジクロロメタン、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、水又はこれらの混合物の1つ又は複数が含まれる。 適切なクッション剤には、これらに限らないが、PEG、及びコロイダル二酸化ケイ素からの1種又は複数が含まれる。 適切な増粘剤又は粘度調整剤には、これらに限らないが、1種又は複数の、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギネート、カラギナン、ザンサンガム、アカシア、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシポリメチレン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(ビーガム)、ベントナイト、ヘクトライト、ポビドン、マルチトール、キトサン又はこれらの組合せが含まれ得る。 保存剤には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸塩、例えば、ソルビン酸カリウム、エデト酸の塩(エチレンジアミン四酢酸又はEDTAの塩としても知られている、例えば、エデト酸二ナトリウム)、塩化ベンザルコニウム(benzaldionium chloride)、パラベンからの1種又は複数が含まれ得る。 本発明の製剤は、投与剤形に製剤化された時、懸濁液の安定性及び/又は混和性を増すために、一種又は複数の安定化剤を含んでいてもよい。適切な安定化剤は、懸濁剤、凝集剤、増粘剤、ゲル化剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤、抗菌剤、及びこれらの混合物である。理想的には、この作用剤は、懸濁粒子の不可逆的凝集を最小限に抑え、また適正な流動特性を保って製造工程を容易にする(例えば、製剤が容易にポンプ輸送され、望みの容器に充填され得ることを保証する)ように働く。 懸濁剤には、これらに限らないが、セルロース誘導体、クレー、天然ガム、合成ガム、又は当技術分野において公知である他の懸濁作用剤からの1種又は複数が含まれ得る。具体的な懸濁剤には、例として、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、ヘクトライト、モンモリロナイト、シリカゲル、フュームド二酸化ケイ素、コロイダル二酸化ケイ素、アカシア、寒天、カラギナン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、タマリンドガム、ザンサンガム、カルボマー、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、トラガカント、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ゼラチン、グリシルリチン、などが含まれる。これらの懸濁剤は、さらに、懸濁液に様々な流動特性を付与し得る。懸濁液の流動特性は、ニュートン、塑性、擬塑性、チキソトロピー、又はこれらの組合せであり得る。懸濁剤の混合物もまた、流動特性及び粘度を最適化するために使用され得る。 適切な緩衝剤には、これらに限らないが、1種又は複数の、IA族金属の炭酸水素塩、アルカリ土類金属緩衝剤、アミノ酸、アミノ酸の酸塩、アミノ酸のアルカリ塩、これらのいずれかの組合せが含まれ得る。 さらに、本発明の組成物は、任意選択で、当技術分野において公知である通常の補助剤、例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸、酒石酸のような唾液分泌促進剤;マルチトール、コハク酸モノメチル、ウルトラクール(ultracool)のような冷感剤;ガム、寒天のような安定剤;アクリルポリマー、アクリレートコポリマー、セルロース、樹脂のような味覚マスキング剤;二酸化チタン、天然の食品着色料、食品、薬剤及び化粧品用途に適する染料のような着色剤;アルファ−トコフェロール、クエン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム若しくはアスコルビン酸パルミテートのような保存剤;又は、クエン酸、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのような起泡剤などを含んでいてもよい。 本発明の投与剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、タブレットインタブレット、口腔内崩壊錠剤、ペレット、タブレットインカプセル、顆粒/ペレットインカプセル、2層錠剤、3層錠剤、イン−レイ錠剤、又は懸濁液の形態であってもよい。 本発明のタブレットインタブレット投与剤形は、メトプロロールを1種又は複数の速度制御添加剤と共に圧縮成形して、コア錠剤を形成し;このコア錠剤上に、1種又は複数の抗血小板剤を、任意選択で1種又は複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に、圧縮成形して、圧縮成形された外側錠剤を形成することによって、調製され得る。 本発明のタブレットインタブレット投与剤形は、メトプロロールを1種又は複数の速度制御添加剤と共に圧縮成形して、コア錠剤を形成し;このコア錠剤上に、1種又は複数の抗血小板剤を、任意選択で1種又は複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に、圧縮成形して、圧縮成形された外側錠剤を形成することによって、調製され得る。 一実施形態において、タブレットインタブレット投与剤形は、メトプロロールと、速度制御添加剤及び他の薬学的に許容される添加剤とをブレンドすることによって調製される。調製されたブレンドは、圧縮成形されて、コア錠剤を形作る。別途、抗血小板剤が、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドされる。このブレンドのいくらかの部分が、ダイに入れられ、コア錠剤がブレンドの中央に置かれ、残りのブレンドが、ダイに充填され、メトプロロール錠剤が、内側の錠剤になり、抗血小板剤が外側の錠剤を形作るように圧縮成形される。 投与剤形の1日1回の構成物は、徐放性メトプロロールと、1種又は複数の速度制御添加剤とを含む錠剤を含み得るが、ここで、この錠剤は、抗血小板剤、及び任意選択で他の薬学的に許容される添加剤を含む別の層にインレイされている。 別の実施形態において、1日1回の投与剤形は、メトプロロールを、速度制御添加剤及び1種又は複数の他の薬学的に許容される添加剤と共にブレンドすることによって調製される。調製されたブレンドは、圧縮成形されて、錠剤を形作る。次いで、形作られた錠剤は、適切な溶媒系に1種又は複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に溶かされたか又は分散された抗血小板剤を含む分散体によりコーティングされる。外側コーティングは、メトプロロール錠剤を、完全に又は部分的に、取り囲み得る。 別の実施形態において、1日1回の投与剤形は、2つの部分を1種又は複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドし、その後、圧縮成形することによって調製され得る。第1の部分は、不活性コアを、溶媒中のメトプロロールの溶液又は懸濁液によりコーティングすることによって調製され得る。メトプロロール薬剤層は、1つ又は複数の放出制御層により、さらにコーティングされる。第2の部分は、1種又は複数の抗血小板剤を、任意選択で1種又は複数の速度制御層と一緒に、不活性コア上にコーティングすることによって調製され得る。 別の実施形態において、1日1回の投与剤形は、2つの部分を、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドし、その後、圧縮成形することによって調製され得る。第1の部分は、不活性コアを、溶媒中にメトプロロールと1種又は複数の速度制御添加剤とを含む分散体により、コーティングすることによって調製された。コーティングされた内側コアは、1つ若しくは複数の速度制御層又はシールコートにより、さらにコーティングされ得る。第2の部分は、不活性コアを、溶媒中に抗血小板剤を含む分散体により、コーティングすることによって調製された。 一実施形態において、1日1回の投与剤形は、徐放性メトプロロールを、1種又は複数の速度制御添加剤と共に含む錠剤を含み得るが、ここで、この錠剤は、抗血小板剤、及び任意選択で他の薬学的に許容される添加剤を含む別の層にインレイされている。 さらなる実施形態において、インレイ投与剤形は、メトプロロールを、速度制御添加剤及び他の薬学的に許容される添加剤とブレンドすることによって調製され得る。調製されたブレンドは、圧縮成形されて、コア錠剤を形作った。1種又は複数の抗血小板剤が、別途、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドされる。このブレンドのいくらかの部分が、ダイに入れられ、メトプロロール錠剤の上側表面が圧縮成形後に完全に露出されるような仕方で、コア錠剤が置かれた。 さらなる実施形態において、1日1回の投与剤形は、徐放性メトプロロールを、1種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む第1層と、1種又は複数の抗血小板剤、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤、及び任意選択で速度制御添加剤を含む第2層とを、圧縮成形して、2層錠剤とすることによって調製され得る。 さらなる実施形態において、2層の投与剤形は、メトプロロールを、速度制御添加剤及び他の薬学的に許容される添加剤とブレンドすることによって調製される。調製されたブレンドは、圧縮されて、第1層を形作った。この第1層上に、抗血小板剤を、1種又は複数の薬学的に許容される添加剤と共に含むブレンドが、圧縮成形されて、2層錠剤が生成する。 本発明は、さらに、高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性心臓ミオパシー、腎機能不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、及び慢性心不全から選択される1つ又は複数の障害の治療方法を提供し、ここで、この方法は、そのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬投与剤形を投与することを含む。 別の態様において、本発明は、高血圧症の治療方法を提供し、ここで、この方法は、そのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬投与剤形を投与することを含む。 一実施形態において、うっ血性心不全の治療方法は、そのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬投与剤形を投与することを含む。 別の実施形態において、心筋梗塞に関する方法は、そのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬投与剤形を投与することを含む。 本発明が、以下の例によってさらに例示されるが、これらの例は、単に本発明の例示として記載されており、本発明の範囲を限定しない。特定の変更及び等価なものは、当業者には明らかであろうし、本発明の範囲内に含められるものとする。(例1) コハク酸メトプロロール徐放性/クロピドグレル硫酸水素塩(50/75mg)錠剤 手順 メトプロロールブレンドの調製:微結晶性セルロース球体に、エチルセルロースのシールコートIを付けた。シールコートI付きのこれらのペレットに、水性溶媒系において結合剤を用い、コハク酸メトプロロールを層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットに、エチルセルロース及びオパドライを用い、徐放性コーティング−Iを付けた。オイドラギット(Eudragit)の徐放性コーティング−IIを、可塑剤(クエン酸トリエチル)及びタルクを用い、付けた。徐放性コーティング−IIペレットに、シールコート−IIを、その後、適切な溶媒系でPEGコーティングを付けた。PEGでコーティングされたペレットと、ケイ化マクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びポリエチレングリコールとをブレンドすることによって、最終のメトプロロールブレンドを調製した。 クロピドグレルブレンドの調製:ローラーコンパクターで、クロピドグレル硫酸水素塩、PEG、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースのコンパクトを調製し、その後、それらから顆粒を調製した。別途、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースの顆粒を、湿式造粒法によって調製した。両方のブレンドに、ベヘン酸グリセリル及び水素添加ヒマシ油により、滑沢性を付与した。 滑沢性付与及び圧縮成形:メトプロロールブレンド及びクロピドグレルブレンドに、フマル酸ステアリルナトリウム、又は他の適切な滑沢剤により、滑沢性を付与した。滑沢性を付与されたブレンドを、錠剤に圧縮成形した。 コーティング:オパドライコートを、コア錠剤に付けた。(例2) コハク酸メトプロロール徐放性/クロピドグレル硫酸水素塩/アスピリン(50/81/25mg)カプセル 手順 メトプロロールペレットの調製:微結晶性セルロース球体に、エチルセルロースのシールコートを付けた。シールコート付きのこれらのペレットに、水性溶媒系において結合剤を用い、コハク酸メトプロロールを層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットに、エチルセルロース及びオパドライを用い、徐放性コーティング−Iを付けた。オイドラギットの徐放性コーティング−IIを、可塑剤(クエン酸トリエチル)及びタルクを用い、付けた。次いで、徐放性ペレットにシールコートを付けた シールコート−IIが、徐放性コーティング−II付きペレットに付けられ、その後、適切な溶媒系でPEGコーティングを付けた。 アスピリンペレットの調製:微結晶性セルロース球体(又は、他の適切な任意の球体)に、結合剤としてオパドライを用い、アスピリン薬剤を層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットを、それぞれ、オパドライ及びマンニトールを用い、シールコーティング−I及びシールコーティング−IIによりコーティングした。シールコート−II付きペレットを、さらに、PVA系オパドライによりコーティングした。 クロピドグレルブレンドの調製:ローラーコンパクターで、クロピドグレル硫酸水素塩、PEG、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースのコンパクトを調製し、その後、それらから顆粒を調製した。別途、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースの顆粒を、湿式造粒法によって調製した。両方のブレンドに、ベヘン酸グリセリル及び水素添加ヒマシ油により、滑沢性を付与した。 滑沢性付与:メトプロロール及びアスピリンのペレットに、フマル酸ステアリルナトリウムにより、滑沢性を付与した。 カプセル化:滑沢性を付与されたクロピドグレルブレンド、及び滑沢性を付与されたペレットを、適切な大きさのカプセル殻に充填した。(例3) コハク酸メトプロロール徐放性/クロピドグレル硫酸水素塩/アスピリン(100/75/50mg)カプセル 手順 メトプロロールペレットの調製:微結晶性セルロース球体に、エチルセルロースのシールコートIを付けた。シールコートI付きのこれらのペレットに、水性溶媒系において結合剤を用い、コハク酸メトプロロールを層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットに、エチルセルロース及びオパドライを用い、徐放性コーティング−Iを付けた。オイドラギットの徐放性コーティング−IIを、可塑剤(クエン酸トリエチル)及びタルクを用い、付けた。徐放性コーティング−II付きペレットに、シールコート−IIを、その後、適切な溶媒系でPEGコーティングを付けた。 アスピリンペレットの調製:微結晶性セルロース球体(又は、他の適切な任意の球体)に、結合剤としてオパドライを用い、アスピリン薬剤を層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットを、それぞれ、オパドライ及びマンニトールを用い、シールコーティング−I及びシールコーティング−IIによりコーティングした。シールコート−II付きペレットを、さらに、PVA系オパドライによりコーティングした。 クロピドグレルブレンドの調製:ローラーコンパクターで、クロピドグレル硫酸水素塩、PEG、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースのコンパクトを調製し、その後、それらから顆粒を調製した。別途、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースの顆粒を、湿式造粒法によって調製した。両方のブレンドに、ベヘン酸グリセリル及び水素添加ヒマシ油により、滑沢性を付与した。 滑沢性付与:メトプロロール及びアスピリンのペレットに、フマル酸ステアリルナトリウムにより、滑沢性を付与した。 カプセル化:滑沢性を付与されたクロピドグレルブレンド、及び滑沢性を付与されたペレットを、適切な大きさのカプセル殻に充填した。(例4) コハク酸メトプロロール徐放性/チカグレロル(50/90mg)錠剤 手順 微結晶性セルロース球体に、エチルセルロースのシールコートIを付けた。シールコートI付きのこれらのペレットに、水性溶媒系において結合剤を用い、コハク酸メトプロロールを層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットに、エチルセルロース及びオパドライを用い、徐放性コーティング−Iを付けた。オイドラギットの徐放性コーティング−IIを、可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを用い、付けた。徐放性コーティング−II付きのペレットに、シールコート−IIを付け、その後、適切な溶媒系でPEGコーティングを付けた。PEGをコーティングしたペレットから、それを、ポリチレングリコール、プロソルブ SMCC90及びクロスカルメロースナトリウムとブレンドすることによって、ブレンドを調製した。 チカグレロルの顆粒を、別途、湿式造粒によって調製した。チカグレロルを、マンニトール、リン酸水素カルシウム及びデンプングリコール酸ナトリウムと混合し、それを、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を用い、造粒した。調製した顆粒を乾燥し、適切な大きさに粉砕し、崩壊剤と混合した。調製されたチカグレロルブレンドを、メトプロロールブレンドと混合し、フマル酸ステアリルナトリウムにより、滑沢性を付与した。調製したブレンドを、錠剤に圧縮成形した。オパドライコートを、コア錠剤に付けた。(例5) ヒトでの臨床研究 研究方法は、血圧を下げ、脳卒中のリスクを評価するための、多施設、無作為、プラセボ対照、不均等要因試験を含んでいた。患者は、ステージII高血圧症の診断が確認されており、研究に参加する資格があった。患者は、多くの治療群の1つに無作為に選ばれた:群Iは、徐放性コハク酸メトプロロール(Eq25mgの酒石酸塩、Eq50mgの酒石酸塩、Eq100mgの酒石酸塩)を投与され、群IIは、クロピドグレル(75mg)を投与され、群IIIは、徐放性コハク酸メトプロロール/即放性クロピドグレルを投与された(本発明の投薬)。治療の1カ月後に、無反応患者は、用量漸増又はレスキュー薬により、対処された。 治療群は、ベースラインで、よくバランスが取れており、1週間でベースラインからの疑いの余地のない血圧の変化を実現した。本出願の発明者等は、驚くべきことに、3カ月の治療後に、血圧(収縮期血圧及び拡張期血圧)における少なくとも10%の改善、並びに、6カ月の治療後に、脳卒中のリスクにおける少なくとも5%の低下を見出した。 本発明が、その特定の実施形態により説明されたが、特定の変更及び等価なものは、当業者には明らかであろうし、本発明の範囲内に含まれるものとする。 徐放性形態のメトプロロールと、1種又は複数の抗血小板剤との固定用量の組合せを、1種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、1日1回投与に適する、心臓血管障害の治療のための医薬投与剤形。 抗血小板剤が、クロピドグレル、アスピリン、プラスグレル、チカグレロル、チクロピジン、アナグレリド、シロスタゾール、及びジピリダモールからの1種又は複数を含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 抗血小板剤が、クロピドグレル、チカグレロル、及びアスピリンからの1種又は複数を含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 抗血小板剤が、クロピドグレル及び/又はアスピリンである、請求項1に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が、約25mg〜約200mgのメトプロロール、及び約5mg〜約770mgの抗血小板剤を含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が抗血小板剤について即放性を示す、請求項1に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が、1種又は複数の速度制御添加剤によりコーティングされた1種又は複数の水膨潤性若しくは水不溶性不活性コアを含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 水膨潤性コアが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、又はこれらの混合物を含む、請求項7に記載の医薬投与剤形。 水不溶性不活性コアが、二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子、又はこれらの混合物を含む、請求項6に記載の医薬投与剤形。 速度制御添加剤が、ポリマー速度制御添加剤、非ポリマー速度制御添加剤、又はこれらの組合せを含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 ポリマー及び非ポリマー速度制御添加剤が、1つ又は複数の、セルロース誘導体;多価アルコール;サッカリド、ガム及びそれらの誘導体;ビニル誘導体、ポリマー、コポリマー又はそれらの混合物;マレイン酸コポリマー;ポリアルキレンオキシド又はそれらのコポリマー;アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体;脂肪;ワックス;脂肪酸;脂肪酸エステル;長鎖一価アルコール又はそれらのエステル;又はこれらの混合物を含む、請求項10に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が、USP2型溶解装置(パドル、50rpm)において、500mlのリン酸緩衝液(pH6.8)を37℃±0.5℃で溶解媒体として用いて放出速度を測定した時、メトプロロールの約6%未満が1時間以内に放出され;約30%〜約50%のメトプロロールが6時間以内に放出され;少なくとも90%のメトプロロールが20時間後には放出されているような溶解プロファイルを示す、請求項1に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が、錠剤、カプセル、顆粒、ペレット、タブレットインタブレット、タブレットインカプセル、顆粒又はペレットインカプセル、2層錠剤、3層錠剤及びイン−レイ錠剤の形態である、請求項1に記載の医薬投与剤形。 高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性心臓ミオパシー、腎機能不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、慢性心不全の1つ又は複数から選択される障害の治療方法であって、そのような治療を必要としている患者に、請求項1に記載の医薬投与剤形を投与することを含む、上記方法。 本発明は、心臓血管障害の治療のための、治療上相乗的な、1日1回の医薬投与剤形に関し、ここで、投与剤形は、徐放性形態のメトプロロールと1種又は複数の抗血小板剤との固定用量の組合せを、1種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む。20140819A16333全文3 徐放性形態のメトプロロールと、1種又は複数の抗血小板剤との固定用量の組合せを、1種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、1日1回投与に適する、心臓血管障害の治療のための医薬投与剤形。 抗血小板剤が、クロピドグレル、アスピリン、プラスグレル、チカグレロル、チクロピジン、アナグレリド、シロスタゾール、及びジピリダモールからの1種又は複数を含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 抗血小板剤が、クロピドグレル、チカグレロル、及びアスピリンからの1種又は複数を含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 抗血小板剤が、クロピドグレル及び/又はアスピリンである、請求項1に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が、約25mg〜約200mgのメトプロロール、及び約5mg〜約770mgの抗血小板剤を含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が抗血小板剤について即放性を示す、請求項1に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が、1種又は複数の速度制御添加剤によりコーティングされた1種又は複数の水膨潤性若しくは水不溶性不活性コアを含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 水膨潤性コアが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、又はこれらの混合物を含む、請求項7に記載の医薬投与剤形。 水不溶性不活性コアが、二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子、又はこれらの混合物を含む、請求項7に記載の医薬投与剤形。 速度制御添加剤が、ポリマー速度制御添加剤、非ポリマー速度制御添加剤、又はこれらの組合せを含む、請求項1に記載の医薬投与剤形。 ポリマー及び非ポリマー速度制御添加剤が、1つ又は複数の、セルロース誘導体;多価アルコール;サッカリド、ガム及びそれらの誘導体;ビニル誘導体、ポリマー、コポリマー又はそれらの混合物;マレイン酸コポリマー;ポリアルキレンオキシド又はそれらのコポリマー;アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体;脂肪;ワックス;脂肪酸;脂肪酸エステル;長鎖一価アルコール又はそれらのエステル;又はこれらの混合物を含む、請求項10に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が、USP2型溶解装置(パドル、50rpm)において、500mlのリン酸緩衝液(pH6.8)を37℃±0.5℃で溶解媒体として用いて放出速度を測定した時、メトプロロールの約6%未満が1時間以内に放出され;約30%〜約50%のメトプロロールが6時間以内に放出され;少なくとも90%のメトプロロールが20時間後には放出されているような溶解プロファイルを示す、請求項1に記載の医薬投与剤形。 投与剤形が、錠剤、カプセル、顆粒、ペレット、タブレットインタブレット、タブレットインカプセル、顆粒又はペレットインカプセル、2層錠剤、3層錠剤及びイン−レイ錠剤の形態である、請求項1に記載の医薬投与剤形。 高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性心臓ミオパシー、腎機能不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、慢性心不全の1つ又は複数から選択される障害の治療のための請求項1に記載の医薬投与剤形。


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